Participación de las proteínas accesorias de los receptores de melanocortinas (MRAPS) en la regulación de la respuesta al estrés en peces

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Descripción: Las melanocortinas son pequeños péptidos derivados de la proopiomelanocortina (Pomc) con actividad melanotropa y corticotropa. El Pomc se sintetiza fundamentalmente en la hipófisis donde su procesado es especifico del tipo de tejido. Su rotura proteolítica por la convertasa 1 (pc1) en los corticotropos de la parte anterior de la hipófisis genera la hormona adenocorticotropa (acth) y beta -lipotrofina, mientras que el procesado en la parte intermedia por medio de pc1 y pc2 genera hormona estimuladora de los melanocitos de tipo alpha (alfa -msh) y beta -endorfina. La acth y las hormonas estimuladoras de los melanocitos (alfa-msh, beta-msh y gamma-msh) son las principales melanocortinas circulantes de vertebrados. Estas hormonas están implicadas en al regulación de un amplio rango de procesos biológicos. Las melanocortinas ejercen sus efectos fisiológicos a través de la unión y activación de una familia de receptores de membrana específicos acoplados positivamente a la proteína g. Tanto en tetrápodos como en peces se han caracterizado, hasta el momento, 5 tipos de receptores (mc1r-mc5r). El receptor de tipo 2 es el único que une acth mientras que los 4 restantes unen diferencialmente las distintas mshs. La expresión de estos receptores también depende del tipo tisular. Durante proyectos previos hemos clonado y caracterizado los receptores de melanocortinas de la lubina (mcr1, mcr2, mcr4 y mcr5). Los experimentos realizados con los receptores mcr1, mcr4 y mcr5 han sido satisfactorios, sin embargo nuestro sistema ha sido incapaz de revelar la actividad del mc2r. Este receptor es de crucial importancia en la respuesta al estrés en vertebrados. Su activación por acth hipofisiaria provoca la síntesis de cortisol en las glándulas interrenales del riñón anterior, que a su vez promueve la movilización energética vía activación de la glucogenolisis y lipólisis en el tejido adiposo y hepático. Recientes investigaciones en mamíferos han revelado la existencia de dos proteínas accesorias (mrap1 y 2) que son indispensables en la migración del receptor desde el retículo endoplasmático hasta la membrana plasmática. Estas proteínas son, además, indispensables para la unión del ligando endógeno (acth). Nuestros resultados preliminares sugieren que en peces también es necesaria la presencia de proteínas accesorias para la correcta expresión funcional del mc2r. Comprobar esta hipótesis es el objetivo principal para el cual se solicita la financiación. Un conjunto de experimentos previos nos han permitido demostrar que el mc2r de lubina responde a la acth cuando las células donde se expresa producen mraps humanas. El análisis de las bases de datos de los genomas caracterizados en peces nos han permitido localizar dos proteína con relativa similitud a las mraps de humanos y que podrían funcionar como proteínas accesorias en peces. Nuestra solicitud también intenta demostrar que el sistema mrap no esta únicamente implicado en el trafico del receptor a membrana sino que además constituye un nuevo punto en la regulación de la sensibilidad al esters y modulación de las funciones de los restantes receptores.

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